用模拟生物学改进哈佛医学院的定量药理学课程

评估药物作用的现代方法不仅需要药理学背景，还需要对细胞通路和药物结合模式的详细了解。分析模型对于这种途径和模式的直接研究已经足够了，但是涉及多个药物作用水平的研究需要更复杂的计算模型。

在我们在哈佛医学院教授的一门课程中，研究生和博士后学生正在学习如何用MATLAB构建复杂的药理模型^®和SimBiology™。大多数选修这门课程的学生都熟悉酶生物化学的基础知识，并使用简单的药代动力学(PK)和药效学(PD)的室室模型。本课程为学生提供了在定量计算框架内将这些概念应用于药理学问题的实际经验。

课程评价一致是积极的。许多学生指出，他们在课程中获得的技能和学到的概念立即适用于他们自己的研究项目。我们还收到了其他教员的反馈，他们很高兴学生们在课程结束后回到实验室，能够很好地应用计算药理学原理。

哈佛医学院(Harvard Medical School)治疗学项目主任最近指定该课程满足该项目的量化要求。

课程规划与设计

在之前的一门关于药物作用和药理学的核心课程中，学生们使用预先制作的计算模型进行模拟。课程评估显示，学生们没有看到模型的相关性;一些人甚至报告说建模任务是浪费时间。(波士顿制药公司的同事听说这些学生对这个行业如此重要的话题毫无热情，都大吃一惊。)

为了解决这个问题，哈佛医学院的老师们决定开设一门课程，重点是计算药理学，强调实践作业，而不是罐装的例子。当地的研究人员将被邀请在课堂上讲述定量模型在理解药物作用原理方面的价值。

基于SimBiology的课程可以在不以编程专业知识为先决条件的情况下提供课程。哈佛医学院的一个实验室使用了蟒蛇^®编码框架来构建模型，甚至博士后学生也很难将该框架应用到他们自己的实验工作中。有了SimBiology，学生们只需点击几下鼠标，就能以图形化的方式建立模型并进行分析，比如参数估计。这一方面减轻了编程的挑战，并帮助学生专注于建模方面。

充分利用有限的课堂时间

这个为期12周的课程每周上两小时。为了充分利用课堂上的每一分钟，我们决定使用翻转课堂的方法，让学生事先学习背景材料，并在课堂上使用SimBiology进行实践。

在课程开始前，我们要求学生在笔记本电脑上下载并安装MATLAB和SimBiology。哈佛医学院的总学术人数(TAH)许可证使这一过程无缝衔接。TAH是学校鼓励学生使用MATLAB进行数据分析、模拟生物实验、图像处理和其他应用的更大举措的一部分。TAH意味着我们不必担心让所有学生都为他们的操作系统运行正确的软件。

结合当前的研究和SimBiology网络研讨会

为了最有效地运行翻转课堂，我们为学生提供了课前复习的材料。在第一个作业中，学生们在课堂上阅读了对乙酰氨基酚过量引起的肝损伤的文章。在课堂上，他们将我们提供的对乙酰氨基酚代谢和毒性的动态模型与SimBiology中的单室PK模型集成在一起(图1)。该模型采用于肝脏病学¹．使用该模型进行模拟，学生们比较了对乙酰氨基酚的不同初始口服剂量，并回答了一些问题，如如果患者患有肝病，对乙酰氨基酚的血浆浓度会发生什么变化，以及哪个剂量是致命的。

许多已发表的研究论文都与SimBiology模型相关。在随后的一些课程中，我们要求学生学习其中的一些论文，然后使用补充模型。只要有可能，我们就使用已有的论文和SimBiology模型在线视频确保学生从相关的资源中学习。总之，这些资源减少了教师需要制作的材料数量，并为学生提供了作为课堂作业一部分的模型。

例如，在一次作业中，我们要求学生使用PK/PD模型进行肿瘤治疗药物分配。底层模型是基于发表在药物动力学与药效学杂志²．MathWorks提供了一个关于使用SimBiology创建模型的网络研讨会，该模型将论文作为参考。学生们在上课前阅读论文并观看网络研讨会，以便他们在到达SimBiology后开始工作。学生们将一个肿瘤子模型插入到我们提供的基于生理的多室药代动力学(PBPK)模型中(图2)。他们进行了模拟，以观察不同的参数值如何影响药物到达肿瘤的量。

在这个模型的基础上，学生们运行了其他场景，包括改变PD读数，重新定位肿瘤，修改药物剂量计划以找到有效的治疗方法(图3)。

最后，我们根据学生自己的研究布置了一个延长学期的项目。学生们将在整个课程中所学到的建模和分析方法运用到他们自己的研究问题中。学期快结束时，他们提供了一页纸的模型描述，使用了一个涵盖背景信息的标题，为什么需要这个模型，做了什么建模假设，以及模型本身的基本结构。在课程的最后两节课中，学生们向全班同学展示了他们的模型，向同学们提供了SimBiology文件，并为全班同学创建了一页纸的练习来探索他们的模型。

以业界和学术界的客座讲座扩充课程

为了激励学生并帮助他们理解所学内容的相关性，我们邀请了来自业界的科学家讲述SimBiology、PK/PD和定量系统药理学(QSP)模型在现实世界研究中的使用。来自Genentech, Pfizer和Rosa &Co的科学家在课程中做了客座演讲。他们谈到了SimBiology和定量模型在现实世界研究中的使用，展示了案例研究，并为学生提供了他们的SimBiology模型，以探索某些方面和测试假设。其中一个案例研究利用了SimBiology和MATLAB的集成，使学生能够通过MATLAB脚本以编程方式使用SimBiology来自动化QSP分析。例如，在一个练习中，学生被要求模拟并比较使用QSP模型的虚拟患者场景，其中每个虚拟患者代表一组替代模型参数值，代表关于模型的某个假设。为了使这一分析自动化，他们使用MATLAB脚本反复模拟SimBiology模型，模拟三个虚拟患者场景和12个不同的剂量计划。

我们还包括一节课，强调在病理生理学发现中建模的使用，用SimBiology模型说明，该模型描述了艾滋病毒在各种隔间中的运输和潜伏期，也由哈佛-麻省理工学院健康科学与技术(HST) MD项目的一年级学生实现。该讲座由哈佛医学院系统生物学副教授、马萨诸塞州总医院副病理学家约翰·希金斯主持。

随着这些学生在职业生涯中的进步，学习药理学计算方法的重要性将变得更加清晰。我们的教师已经很清楚，他们一直将计算方法列为学生学习的最重要的主题之一。

参考文献

¹Remine, CH, Adler FR, Waddoups L, Box TD和Sussman NL。“对乙酰氨基酚过量后肝损伤和功能障碍的数学建模:生存和死亡之间的早期区分。”肝脏病学。2012年8月;56(2): 727 - 34。

²Koch, G.， Walz A.， Lahu, G.和Schropp, J.(2009)，“肿瘤生长模型和联合治疗的抗癌效果。”药物动力学与药效学杂志．36:179 - 197。