群体药代动力学数据的非线性混合效应建模

Kristen Zannella, MathWorks

涉及非线性、稀疏分组数据的数据集在健康科学中很常见，特别是在药物试验中，它们被用于测量药物的吸收、分布、代谢和消除。在这种方法中，患者根据年龄、性别、体重和吸烟史等特征进行分组。然而，考虑到药物试验的费用，并不总是能够获得足够的患者数据。

非线性混合效应建模(NLME)为稀疏数据集的建模提供了一个很好的解决方案。这些模型既考虑了固定效应(假设每次收集数据时总体参数为常数)，也考虑了随机效应(样本相关随机变量)。在建模中，随机效应就像额外的误差项，必须指定它们的分布和协方差。混合效应模型提供了一种合理的折衷方案，可以完全忽略数据分组，从而失去有价值的信息，也可以用单独的模型来拟合每个组，这需要明显更大的样本量。

以群体药代动力学(popPK)数据为例，本文演示了使用SimBiology™实现非线性混合效应模型的工作流程。

苯巴比妥案例研究¹

这个著名的案例研究涉及59名早产儿，他们在出生后的前16天内服用苯巴比妥来预防癫痫发作。我们将使用本研究期间收集的数据来估计模型参数，以最佳地拟合这些数据。这包括可视化和预处理数据，创建PK模型，将模型与数据拟合，并分析结果。

数据的可视化和预处理

数据可视化和预处理揭示了数据的模式和分布。它还允许我们处理异常值和错误或丢失的数据点。例如，我们可能想要确定苯巴比妥对婴儿人群的消除途径类型，或者查看每个时间点的浓度范围。

数据可以从许多来源导入，包括文本文件、Excel文件、MAT文件和MATLAB^®工作区。如果数据文件具有公共的头文件，例如ID或Time, SimBiology将自动识别并存储这些头文件作为组和自变量。

为了可视化数据，我们选择一个图形类型和x而且y在SimBiology的外部数据面板中的变量(图1)。当我们选择不同的变量或图时，图会自动更新，并可以保存以供以后重用。我们可以调用MATLAB函数来创建额外的图。

图1。SimBiology中的外部数据面板，其中数据被可视化和预处理以进行参数拟合。点击图片查看放大视图。

exclude选项卡允许我们通过在数据表中选择行或指定规则来删除异常值或坏数据点。例如，要排除与特定患者相关的所有数据，我们可以使用规则删除与该主题相关的所有数据点。排除数据点并不会永久地将其从数据集中删除，而是标记在分析期间要忽略的数据点。我们可以在现有列的基础上创建新的数据列，并对数据进行统计分析，例如计算平均值、曲线下面积(AUC)、第一矩曲线下面积(AUFMC)和平均停留时间(MRT)。

创建PK模型

我们首先定义PK模型的核心，即基本模型。这通常包括一些隔间，给药类型，和消除路线。我们可能有先天的关于基本模型的知识，或者观察数据中的趋势，这将提示从哪里开始使用组件。如果我们没有趋势或先验知识，我们可以尝试不同的基本模型，看看哪种效果最好。

因为我们示例中的数据似乎具有线性消除路径，所以我们将使用一个简单的单室模型，使用静脉注射和线性清除。

我们在SimBiology中通过在模型向导中输入模型组件来创建基本模型(图2)。或者，我们可以创建一个空白模型，从文件中导入模型，或者从MATLAB工作区中导入模型。

图2。SimBiology中的模型向导。PK模型可以根据用户自定义的参数自动生成。点击图片查看放大视图。

模型与数据的拟合

在这一步中，我们根据外部数据估计模型参数。在我们的例子中，我们想要估计腔室(Central)的体积和表示药物从腔室(Cl-Central)清除的参数。我们需要计算两者的随机效应。

在SimBiology桌面上的Fit Parameters任务中(图3)，我们指定了要估计的参数、要计算随机效果的参数以及要拟合的数据集。我们还执行数据集映射来识别组变量和自变量，并指定协方差模式。单击Run开始参数匹配。

图3。SimBiology中的参数拟合面板，样本格状图显示观察到的与预测的结果。点击图片查看放大视图。

结果分析

在将模型与数据拟合之后，我们想要确定我们的拟合表现如何。SimBiology生成两种类型的输出:一个总结结果的数据面板，以及Fit Parameters任务中指定的诊断图。数据面板包括参数的对数转换固定估计、每个患者的每个参数的随机影响列表、拟合统计信息的摘要和估计的协方差矩阵。我们可以通过检查各种模型的拟合优度统计数据，如Akaike和Bayesian信息标准(分别为AIC和BIC)，并选择最适合我们的数据集，从而使这成为一个迭代的工作流。

SimBiology桌面提供了几种预先打包的诊断图类型，包括格状图，它描绘了每个患者观察到的和预测的药物浓度的时间过程。图3中的图表显示，预测结果准确地复制了四个受试者的观测数据。其他类型的图包括观测浓度与预测浓度的对比、为每个参数计算的随机效应的箱形图、随时间的残差和残差分布。

我们可以通过在SimBiology报告生成器中自动创建HTML或XML报告来快速捕获我们的工作。报告将被存储为SimBiology项目中的一个节点。SimBiology项目将多个模型、数据集、报告、分析任务和工作流中使用的所有其他组件存储在一个文件中，使其易于管理和组织相关的数据文件、模型和结果。