背景

大多数药物必须被血液吸收才能发挥作用。静脉注射(IV)药物是实现这一目标的一种方法。然而，在许多情况下，这是不切实际或不可能的。

当药物不是通过静脉注射时，它会通过其他途径进入血液，比如通过胃肠道粘膜或口腔粘膜吸收。除静脉给药外，其他途径给药的药物一般不能完全吸收。药物的一部分直接被排出，不会进入血液。

药物的吸收百分比就是药物的生物利用度。生物利用度是药物最重要的药代动力学性质之一。在计算非静脉给药途径的安全剂量时，它是有用的。生物利用度是相对于静脉注射计算的。当静脉给药时，药物具有100%的生物利用度。其他的给药方式倾向于减少到达血液的药量。

建模的生物利用度

生物利用度可以用几种方法之一来建模。在本例中，您使用了一个带有GI室和血浆室的模型。口服给药是通过GI室的剂量事件来模拟的。静脉给药是通过血浆室的剂量事件来模拟的。

该示例以两种方式模拟药物离开胃肠道腔室。药物的有效部分被吸收到血液中。余数直接消去。总消去率，卡，分为吸收，ka_Central，直接消除，Cl_Oral．生物利用度,F，将完全消去与ka_Central和Cl_Oral通过两个初始赋值规则。

(1-F)*ka . (1-F)*ka . (1-F

药物从Blood_Plasma隔室通过一级动力学，速率由参数决定Cl_Central．

加载包含模型的项目m1．

sbioloadproject (“Bioavailability.sbproj”，“m1”）;

生物利用度估算数据格式

你可以通过比较不同给药条件下的患者内药物浓度来估计生物利用度。例如，病人在第一天接受静脉注射，然后在第二天接受口服剂量。在这两天，我们可以测量一段时间内药物的血浆浓度。

这些数据使我们能够估计生物利用度，以及模型的其他参数。在[2]中报告了恩丹司琼的患者时间程，在[1]中重现。

加载数据，这是一个表。

负载(“ondansetron_data.mat”）;

将数据转换为groupedData对象，因为拟合函数sbiofit要求它是agroupedData对象。

gd = groupedData (ondansetron_data);

显示数据。

gd

gd = 33 x5 groupedData时间第四组口服药物  ________ _______ _____ ___ ____ 0南1 8南0.024358 0.087639 - 58.744 69.636 - 1南南南南0.15834 - 49.824 1南南0.38895 0.78392 - 40.022 44.409 - 1南南1南南1.3182 1.8518 - 28.972 34.522 - 1南南南南2.4335 - 25.97 1南南2.9215 3.41 - 20.75 22.898 - 1南南1南南3.8744 18.095 - 1南南4.9668 13.839 1 NaN NaN 5.8962 10.876 1 NaN NaN 7.8717 6.6821 1 NaN NaN 10.01 4.0166 1 NaN NaN 12.08 2.5226 1 NaN NaN 15.284 0.97816 1 NaN NaN 0 NaN 2 NaN 8 0.54951 5.3091 2 NaN NaN 0.82649 14.262 2 NaN NaN 1.0433 19.72 2 NaN NaN 1.4423 21.654 2 NaN NaN 2.0267 22.144 2 NaN NaN 2.5148 19.739 2 NaN NaN 2.9326 17.308 2 NaN NaN 3.3743 15.599 2 NaN NaN 3.9559 13.906 2 NaN NaN 4.9309 10.346 2 NaN NaN 6.1155 7.4489 2 NaN NaN 8.0002 5.1919 2 NaN NaN 10.091 2.9058 2 NaN NaN 12.228 1.6808 2 NaN NaN

这些数据有时间、药物浓度、分组信息、静脉注射和口服剂量等变量。第1组包含IV时间过程的数据。第二组包含口语时间课程的数据。南在“药物”一栏中表示当时没有进行测量。南在一个剂量列中表示当时没有通过该途径给药。

绘制口服剂量和静脉给药的药代动力学曲线。

情节(gd.Time (gd.Group = = 1), gd.Drug (gd.Group = = 1),“标记”，“+”)举行在情节(gd.Time (gd.Group = = 2), gd.Drug (gd.Group = = 2),“标记”，“x”)({传奇“8毫克IV”，8毫克口服的})包含(的时间(小时)) ylabel (的浓度(毫克/升)）

注意，当药物从胃肠道被吸收到血液中时，口服剂量有一个大约一小时的滞后期。

拟合数据

估计模型的以下四个参数:

属性设置这些参数的初始值，并为所有参数指定日志转换estimatedInfo对象。

Init = [1 1 2 .8];estimated_parameters = estimatedInfo ({“日志(ka)”，的日志(间隙)，．..“日志(Blood_Plasma)”，“分对数(F)”}，“InitialValue”init);

因为卡，间隙,Blood_Plasma均为正物理量，对数变换反映了潜在的物理约束，并通常改善拟合。这个例子使用了一个logit转换F因为它是一个限制在0和1之间的量。logit变换取0到1的区间，并通过取的对数概率对其进行变换F(治疗F一个概率)。对一些药物，比如茶碱，有抑制作用F0到1之间是不合适的，因为对于具有异常吸收或代谢机制的药物，口服生物利用度可能大于1。

接下来，将响应数据映射到相应的模型组件。模型中，血浆药物浓度表示为Blood_Plasma。Drug_Central．对应的浓度数据为药物groupedData对象的变量gd．

responseMap = {“Blood_Plasma。Drug_Central= Drug'}；

创建所需的剂量对象sbiofit处理给药信息。首先，创建静脉注射目标Drug_Central以及口服剂量靶向Dose_Central．

iv_dose = sbiodose (“四”，“TargetName”，“Drug_Central”）;oral_dose = sbiodose (“口头”，“TargetName”，“Drug_Oral”）;

使用这些剂量对象作为模板剂量，从剂量数据变量生成剂量对象数组4和口服．

doses_for_fit = createDoses (gd, {“四”，“口头”}，＇＇(iv_dose oral_dose]);

估计参数使用sbiofit．

选择= optimoptions (“lsqnonlin”，“显示”，“最后一次”）;结果= sbiofit(m1, gd,responseMap,estimated_parameters,doses_for_fit，．..“lsqnonlin”选择[],“池”,真正的);

局部最小值。Lsqnonlin停止的原因是相对于初始值的平方和的最终变化小于函数的容差值。

翻译结果

首先，检查合身是否成功。

情节(结果)

总的来说，结果似乎很合适。但是，它们不会在第一个小时内捕捉到分发阶段。也许可以通过增加另一个隔间来提高适合度，但需要更多的数据来证明模型复杂性的增加是合理的。

当模型拟合满意时，可以对估计参数得出结论。显示存储在结果对象中的参数。

结果。ParameterEstimates

ans =4×3表名字估计StandardError  ________________ ________ _____________ {' ka '} 0.77947 - 0.1786 45.19 - 2.8674{“间隙”}{‘Blood_Plasma} 138.73 - 4.5249 0.64455 - 0.066013 {' F '}

的参数F生物利用度。结果表明，恩丹司琼的生物利用度约为64%。这一估计与文献报道相符，2 -24毫克范围内口服恩丹西酮的生物利用度为60%[1,2]。

Blood_Plasma为分布的体积。这个结果合理地接近160升Vd报道的昂丹司琼[1]。预计净空为45.4升/小时。

卡不能直接映射到广泛报道的药代动力学参数。从两个角度来考虑。我们可以说，64%的药物是可用的，可用药物的吸收参数为0.4905/hr。或者，我们可以说，胃肠道腔室的药物清除率为0.7402/hr，从胃肠道清除的药物有64%被血液吸收。

推广这种方法

lsqnonlin，以及支持的其他几种优化算法金宝appsbiofit，是局部算法。局部算法受限于在所有可能的参数选择中找到不是最佳结果的可能性。由于局部算法不能保证收敛到全局最优拟合，所以在对PK模型进行拟合时，利用不同的初始条件多次重新进行拟合是一种很好的做法。另外,sbiofit金宝app支持多种全局方法，如粒子群或遗传算法优化。在从参数的值得出结论之前，验证一个拟合的质量是一个重要的步骤。

本例使用的数据是几个病人的平均时间程。当用来自更多患者的数据拟合一个模型时，患者之间有些参数可能是相同的，有些则不是。这样的需求引入了对分层建模的需求。可以通过配置CategoryVariableName旗EstimatedInfo对象。

参考文献