评估药物行为的现代方法不仅需要药理学的背景，而且还需要详细了解细胞途径和药物结合模式。分析模型可以足以进行这种途径和模式的直接研究，但涉及多个水平的药物作用的研究需要更复杂的计算模型。
在我们在哈佛医学院教授的课程中，毕业生和博士后学生正在学习如何用Matlab构建复杂的药理学模型®和simbiology™。参加课程的大多数学生都熟悉酶生物化学的基础知识以及使用简单的药代动力学（PK）和药效动物（PD）的单独模型。本课程为他们提供了在定量计算框架内将这些概念应用于药物问题的实践经验。
课程评估一直是统一的。许多学生指出，他们在课程中获得的概念的技能立即适用于自己的研究项目。我们还获得了其他教师的反馈，他很高兴在参加课程后回到其实验室的学生对应用计算药理学原则感到满意。
哈佛医学院的治疗计划主任最近将该课程指定为履行该计划的定量要求。
课程策划与设计
在以前的药物行动和药理学课程中，学生使用更原始的计算模型进行模拟。课程评估显示，学生没有看到模型的相关性;有些人甚至报道发现建模分配浪费时间。（波士顿的制药公司的同事都是惊人的，听到学生对行业如此核心的话题对这个话题有很小的热情。）
为了解决这个问题，哈佛医学院决定开设一门以计算药理学为重点的课程，并强调实践作业而不是固定的例子。当地的研究人员将被邀请在课堂上讲定量模型在理解药物作用原理方面的价值。
基于素质学的课程使得可以在不建立专业知识的规划方面提供课程。哈佛医学院的一个实验室使用了一个蟒蛇®编写框架来构建模型，甚至博士后学生也很难将这个框架应用到他们自己的实验工作中。有了SimBiology，学生们只需点击几下鼠标，就可以图形化地构建模型并进行分析，比如参数估计。这个方面减轻了编程的挑战，并帮助学生关注建模方面。
充分利用有限的课堂时间
12周的课程每周见面两个小时。为了充分利用课堂上的每一分钟，我们决定使用一款翻转的课堂方法，其中学生预先学习了背景材料，并花了阶段时间与素质学相提并论。
我们要求学生在课程开始前下载并安装MATLAB和SimBiology到他们的笔记本电脑上。哈佛医学院的总学术人数(TAH)许可使这一过程无缝对接。TAH是该校一个更大的倡议的一部分，该倡议鼓励学生使用MATLAB进行数据分析、模拟生物实验、图像处理和其他应用。TAH意味着我们不必担心让所有的学生运行适合他们操作系统的软件。
纳入当前的研究和素质网络研讨会
为了最有效地运行翻转的课堂，我们为学生提供了课前审查的材料。对于第一个任务，学生们来到阶级，因为对乙酰氨基酚过量而读取肝损伤的文章。在课堂上，他们综合了我们提供的乙酰氨基酚代谢和毒性的动态模型，其中在偶像生物学中具有单室PK模型（图1）。该模型是从发布的文件中采用的肝脏学1．使用该模型进行模拟，学生们比较了不同的初始口服剂量对乙酰氨基酚，并回答了一些问题，如如果患者患有肝病，对乙酰氨基酚的血浆浓度会发生什么变化，以及哪种剂量是致命的。
图1所示。描述对乙酰氨基酚口服吸收、代谢和毒性的SimBiology模型。
许多发表的研究论文都将SimBiology模型与之联系起来。在随后的一些课程中，我们要求学生学习其中的一些论文，然后使用补充模型。只要有可能，我们就使用现有的论文和SimBiology模型在线视频确保学生从相关来源中学到。这些资源在一起减少了制作教学教师的材料数量，为学生提供了作为课堂作业的一部分建立的模型。
例如，在一项作业中，我们要求学生使用肿瘤治疗药物分布的PK/PD模型。基础模型是基于发表在药代动力学与药效学杂志2．MathWorks提供了一个关于使用SimBiology创建模型的网络研讨会，该模型使用论文作为参考。学生们在上课前阅读了论文并观看了网络研讨会，以便他们到达现场后准备开始在SimBiology上工作。学生们将一个肿瘤子模型插入到一个基于生理的药代动力学(PBPK)模型中，该模型具有我们提供的多个室(图2)。他们进行模拟，看看不同的参数值如何影响药物到达肿瘤的量。
图2.与肿瘤生长抑制的PD模型相结合的生理基础药代动力学（PBPK）模型的纤维学。
在这个模型上建立，学生们ran其他场景，包括改变PD读数，重新定位肿瘤，并修饰药物给药时间表，以找到有效的治疗（图3）。
图3.模拟结果显示不同剂量量对肿瘤质量随时间的浓度的影响。
最后，我们根据学生自己的研究分配了一个扩展的学期项目。学生们在他们自己的研究问题中使用了他们在整个课程中学到的建模和分析方法。在学期结束时，他们提供了使用覆盖背景信息的标题的模型的一个页面描述，为什么需要模型，制作模型假设以及模型本身的基本结构。在课程的最后两个会议中，学生将他们的模型呈现给课程的其余部分，向他们的同行提供素生文件，并为课程创建了一页练习以探索其模型。
通过来自业界和学术界的客座讲座扩展课程
为了激励学生并帮助他们欣赏他们将学习的内容的相关性，我们邀请了来自行业的科学家谈论使用素质，PK / PD和定量系统药理学（QSP）模型在现实世界的研究中。科学家来自Genentech，Pfizer和Rosa＆Co Guest-in-Perectured在课程中。他们谈到了在现实世界研究中使用偶像生物学和定量模型，提出了案例研究，并为学生提供了素质模型来探索某些方面和测试假设。其中一个案例研究利用SimBiology和Matlab的集成，使学生通过通过Matlab脚本以编程方式使用Simbiology来自动化QSP分析。例如，在一个锻炼中，要求学生模拟，然后使用QSP模型进行比较虚拟患者场景，其中每个虚拟患者表示表示关于该模型的某个假设的替代模型参数值集。为了自动化此分析，它们反复模拟素质模型，用于三个虚拟患者场景，使用Matlab脚本进行12个不同的剂量计划。
我们还包括一个突出显示在病理物理学发现中使用建模的课程，用诸如各种隔间描述的艾滋病毒传输和延迟的偶发生物学模型说明，也是由哈佛麻省理工学院健康科学和技术的一年学生实施（HST）MD计划。讲座由John Higgins颁发，哈佛医学院的系统生物学副教授，以及马萨诸塞综合医院的助理病理学家。
学习计算方法对药理学的重要性将使这些学生变得更加清晰，因为他们在他们的职业生涯中取得了进展。对于我们的教师来说已经清楚了，他们始终如一地排名在学生学习最重要的主题中的计算方法。
参考文献
1Remine，Ch，Adler Fr，Waddoups L，Box Td和Sussman NL。“乙酰氨基酚过量后肝损伤和功能障碍的数学建模：生存与死亡的早期歧视。”肝脏。2012年8月;56(2): 727 - 34。
2Koch，G.，Walz A.，Lahu，G.和Schropp，J.（2009），“肿瘤生长和联合治疗抗癌影响的建模”。药代动力学与药效学杂志．36：179-197。
