涉及非线性、稀疏分组数据的数据集在健康科学中很常见，特别是在药物试验中，它们被用于测量药物吸收、分布、代谢和消除。在这种方法中，根据年龄、性别、体重和吸烟史等特征对患者进行分组。然而，考虑到药物试验的费用，获得足够的患者数据并不总是可能的。
非线性混合效应(NLME)建模为稀疏数据集建模提供了一个很好的解决方案。这些模型既考虑了固定效应(每次收集数据时假设总体参数是常数)，也考虑了随机效应(样本依赖的随机变量)。在建模中，随机效应的作用类似于附加的误差项，并且必须指定它们的分布和协方差。混合效应模型提供了一个合理的折衷方案，一方面完全忽略数据分组，从而失去有价值的信息，另一方面用单独的模型拟合每一组，这需要显著更大的样本量。
本文以人群药代动力学(popPK)数据为例，演示了使用SimBiology™实现非线性混合效应模型的工作流。
苯巴比妥案例研究1
这个著名的案例研究涉及59名早产儿，他们在出生后的前16天服用苯巴比妥以防止癫痫发作。我们将使用本研究中收集的数据来估计模型参数，以最佳拟合该数据。这包括对数据进行可视化和预处理，创建PK模型，将模型与数据进行拟合，并分析结果。
数据的可视化和预处理
数据可视化和预处理揭示了数据中的模式和分布。它还能让我们处理异常值和坏的或丢失的数据点。例如，我们可能想要确定苯巴比妥从婴儿群体中有什么类型的消除途径，或者查看每个时间点的浓度范围。
数据可以从多个来源导入，包括文本文件、Excel文件、MAT文件和MATLAB®工作区。如果数据文件有共同的头信息，如ID或Time, SimBiology会自动识别并将头信息存储为组和独立变量。
为了可视化数据，我们选择一个绘图类型和一个x和y在SimBiology的外部数据面板中设置变量(图1)。当我们选择不同的变量或图时，图会自动更新，并可以保存以供以后重用。我们可以调用MATLAB函数来创建额外的绘图。
exclude选项卡允许我们通过选择数据表中的行或指定规则来删除异常值或坏数据点。例如，要排除与特定患者相关的所有数据，可以使用规则删除与该患者相关的所有数据点。排除一个数据点并不会永久地从数据集中删除它，而是将该数据点标记为在分析期间忽略。我们可以在已有列的基础上创建新的数据列，并对数据进行统计分析，如计算均值、曲线下面积(AUC)、第一弯矩曲线下面积(AUFMC)、平均停留时间(MRT)等。
创建PK模型
我们首先定义PK模型的核心，即基本模型。这通常包括若干隔间，给药类型和消除路线。我们可能先天的关于基本模型的知识，或者观察我们的数据中的趋势，这将建议从哪里开始一个组件。如果我们没有趋势或先验知识，我们可以用不同的基础模型进行试验，看看哪种效果最好。
因为我们示例中的数据似乎具有线性消除路线，我们将使用一个简单的单室模型，通过静脉滴注给药和线性清除消除。
通过在模型向导中输入模型组件，我们可以在SimBiology中创建基本模型(图2)。或者，我们可以创建空白模型，从文件中导入模型，或者从MATLAB工作空间导入模型。
模型与数据的拟合
在这一步中，我们根据外部数据估计模型参数。在我们的示例中，我们要估计腔室的体积(Central)和表示药物从腔室清除(Cl-Central)的参数。我们需要计算两者的随机效应。
在SimBiology桌面上的Fit Parameters任务(图3)中，我们指定要估计的参数、要计算随机效果的参数以及要适合的数据集。我们还执行数据集映射来识别组变量和自变量，并指定协方差模式。我们单击Run以开始匹配参数。
分析结果
在将我们的模型与数据进行拟合之后，我们将想要确定我们的拟合表现如何。SimBiology生成两种类型的输出:汇总结果的数据面板和Fit Parameters任务中指定的诊断图。数据面板包括参数的对数转换固定估计，每个患者的每个参数的随机效应列表，关于拟合的统计摘要，以及估计的协方差矩阵。我们可以通过从各种模型中检查拟合良好的统计数据，如赤池和贝叶斯信息标准(AIC和BIC)，并选择最适合我们的数据集的一个，从而使这成为一个迭代的工作流。
Simbiology Desktop提供了多种预装诊断图类，包括格子图，这绘制了每位患者的观察和预测的药物浓度的时间课程。图3中的曲线表明，预测结果准确地复制了四个受试者的观察到的数据。其他绘图类型包括观察到的与预测浓度值，为每个参数计算的随机效应，随时间的剩余误差和残差分布。
通过在SimBiology报告生成器中自动创建HTML或XML报告，我们可以快速捕获工作。报告将作为SimBiology项目中的一个节点存储。SimBiology项目将多个模型、数据集、报告、分析任务和工作流中使用的所有其他组件存储在一个文件中，使其易于管理和组织相关的数据文件、模型和结果。
