背景

大多数药物必须被血液吸收才能活跃起来。静脉注射(IV)药物是实现这一目标的一种方法。然而，在许多情况下，这是不切实际或不可能的。

当一种药物不是通过静脉给药时，它会通过其他途径进入血液，比如通过胃肠道粘膜或口腔吸收。通过非静脉给药途径给药的药物一般不会被完全吸收。部分药物被直接排出，永远不会到达血液。

药物吸收的百分比即为药物的生物利用度。生物利用度是药物最重要的药代动力学特性之一。当计算非静脉给药途径的安全剂量时，它是有用的。生物利用度是相对于静脉给药计算的。当静脉注射时，药物具有100%的生物利用度。其他的给药途径倾向于减少到达血液的药物量。

建模的生物利用度

生物利用度可以用几种方法中的一种来建模。在本例中，您使用一个带有胃肠道室和血浆室的模型。口服给药的模型是胃肠道内的剂量事件。静脉给药是通过血浆室的剂量事件来模拟的。

该例子以两种方式模拟药物离开胃肠道。药物有效部分被血液吸收。剩下的部分直接被消去。总消去速率，卡，分为吸收，ka_Central，直接消去法，Cl_Oral．生物利用度,F，将完全消去与ka_Central和Cl_Oral通过两个初始分配规则。

Cl_Oral = (1-F)*ka

这种药物从Blood_Plasma车厢通过一级动力学，以一个速率参数决定Cl_Central．

加载包含模型的项目m1．

sbioloadproject (“Bioavailability.sbproj”，“m1”）;

评估生物利用度的数据格式

你可以通过比较不同给药条件下病人体内药物浓度的测量来估计生物利用度。例如，病人在第一天接受静脉注射，然后在第二天接受口服。在这两天，我们可以在一段时间内测量药物的血浆浓度。

这些数据允许我们估计生物利用度，以及模型的其他参数。在[2]中报道并在[1]中重现了昂丹司琼的患者内时间疗程。

加载数据，这是一个表。

负载(“ondansetron_data.mat”）;

将数据转换为groupedData对象因为拟合函数sbiofit要求它是groupedData对象。

gd = groupedData (ondansetron_data);

显示数据。

gd

gd = 33 x5 groupedData时间第四组口服药物  ________ _______ _____ ___ ____ 0南1 8南0.024358 0.087639 - 58.744 69.636 - 1南南南南0.15834 - 49.824 1南南0.38895 0.78392 - 40.022 44.409 - 1南南1南南1.3182 1.8518 - 28.972 34.522 - 1南南南南2.4335 - 25.97 1南南2.9215 3.41 - 20.75 22.898 - 1南南1南南3.8744 18.095 - 1南南4.9668 13.839 1 NaN NaN 5.8962 10.876 1 NaN NaN 7.8717 6.6821 1 NaN NaN 10.01 4.0166 1 NaN NaN 12.08 2.5226 1 NaN NaN 15.284 0.97816 1 NaN NaN 0 NaN 2 NaN 8 0.54951 5.3091 2 NaN NaN 0.82649 14.262 2 NaN NaN 1.0433 19.72 2 NaN NaN 1.4423 21.654 2 NaN NaN 2.0267 22.144 2 NaN NaN 2.5148 19.739 2 NaN NaN 2.9326 17.308 2 NaN NaN 3.3743 15.599 2 NaN NaN 3.9559 13.906 2 NaN NaN 4.9309 10.346 2 NaN NaN 6.1155 7.4489 2 NaN NaN 8.0002 5.1919 2 NaN NaN 10.091 2.9058 2 NaN NaN 12.228 1.6808 2 NaN NaN

这些数据有时间、药物浓度、分组信息、静脉注射和口服剂量等变量。组1包含IV时间过程的数据。组2包含口头时间课程的数据。南在药物栏中表示当时没有进行测量。南其中一列表示当时没有通过这个途径给药。

绘制口服剂量和静脉给药的药代动力学图。

情节(gd.Time (gd.Group = = 1), gd.Drug (gd.Group = = 1),“标记”，“+”)举行在情节(gd.Time (gd.Group = = 2), gd.Drug (gd.Group = = 2),“标记”，“x”)({传奇“8毫克IV”，8毫克口服的})包含(的时间(小时)) ylabel (的浓度(毫克/升)）

请注意，一小时左右的口服剂量有一个滞后期药物从胃肠道被吸收到血液中。

拟合数据

估计模型的以下四个参数:

属性设置这些参数的初始值，并为所有参数指定日志转换estimatedInfo对象。

Init =[1 1 2 .8]; / /初始化estimated_parameters = estimatedInfo ({“日志(ka)”，的日志(间隙)，．.．“日志(Blood_Plasma)”，“分对数(F)”}，“InitialValue”init);

因为卡，间隙,Blood_Plasma为正物理量，对数变换反映了潜在的物理约束，一般改善拟合。这个例子使用了logit转换onF因为它是一个限制在0和1之间的量。logit变换是从0到1的区间通过取概率的对数来进行变换F(治疗F一个概率)。对于一些药物，如茶碱，抑制F0 - 1之间是不合适的，因为口服生物利用度对于具有不寻常的吸收或代谢机制的药物可能大于1。

接下来，将响应数据映射到相应的模型组件。模型中，血浆药物浓度用表示Blood_Plasma。Drug_Central．对应的浓度数据为药物变量gd．

responseMap = {“Blood_Plasma。Drug_Central= Drug'}；

创建所需的剂量对象sbiofit处理剂量信息。首先，创建IV剂量靶向Drug_Central口服剂量靶向Dose_Central．

iv_dose = sbiodose (“四”，“TargetName”，“Drug_Central”）;oral_dose = sbiodose (“口头”，“TargetName”，“Drug_Oral”）;

使用这些剂量对象作为模板剂量，从剂量数据变量生成剂量对象数组4和口服．

doses_for_fit = createDoses (gd, {“四”，“口头”}，＇＇(iv_dose oral_dose]);

估计参数使用sbiofit．

选择= optimoptions (“lsqnonlin”，“显示”，“最后一次”）;结果= sbiofit(m1, gd,responseMap,estimated_parameters,doses_for_fit，．.．“lsqnonlin”选择[],“池”,真正的);

局部最小值。Lsqnonlin停止是因为平方和相对于其初始值的最终变化小于函数公差的值。

翻译结果

首先，检查是否合适。

情节(结果)

总的来说，结果似乎很合适。但是，它们并没有在第一个小时捕获分发阶段。也许可以通过增加另一个隔间来提高拟合度，但需要更多的数据来证明模型复杂性的增加。

当模型拟合满意时，就可以得出关于估计参数的结论。显示存储在结果对象中的参数。

结果。ParameterEstimates

ans =4×3表名字估计StandardError  ________________ ________ _____________ {' ka '} 0.77947 - 0.1786 45.19 - 2.8674{“间隙”}{‘Blood_Plasma} 138.73 - 4.5249 0.64455 - 0.066013 {' F '}

的参数F生物利用度。结果表明，昂丹司琼的生物利用度约为64%。这与文献报道口服2-24毫克昂丹司琼生物利用度为60%相一致[1,2]。

Blood_Plasma是分布的体积。这个结果与昂丹西酮[1]报告的160升Vd相当接近。估计间隙为45.4升/小时。

卡不直接映射到广泛报道的药代动力学参数。从两个角度来考虑。我们可以说有64%的药物是可用的，可用药物的吸收参数为0.4905/hr。或者说，从胃肠道清除的药物为0.7402/小时，从胃肠道清除的药物有64%被吸收到血液中。

推广这种方法

lsqnonlin，以及其他一些优化算法金宝appsbiofit，都是局部算法。局部算法有可能在所有可能的参数选择中找到一个不是最好的结果。由于局部算法不能保证收敛到全局最优拟合，所以在拟合PK模型时，多次使用不同的初始条件重新启动拟合是一个很好的做法。另外,sbiofit金宝app支持多种全局方法，如粒子群，或遗传算法优化。在根据参数值进行推断之前，验证拟合是否具有足够的质量是一个重要的步骤。

本例使用的数据是几个病人的平均时间病程。当用来自更多患者的数据拟合模型时，有些参数可能在患者之间相同，有些则不同。这种需求引入了分层建模的需要。可以通过配置CategoryVariableName旗EstimatedInfo对象。

参考文献