评价药物作用的现代方法不仅需要药理学背景，而且需要对细胞通路和药物结合模式的详细了解。分析模型对于这种途径和模式的直接研究是足够的，但是涉及到药物作用的多个水平的研究需要更复杂的计算模型。
在我们在哈佛医学院教授的一门课程中，研究生和博士后正在学习如何用MATLAB构建复杂的药理学模型®和SimBiology™。大多数选修这门课程的学生都熟悉酶生物化学的基础知识，以及药代动力学(PK)和药效学(PD)的简单分区模型的使用。本课程让学生在定量计算框架内将这些概念应用于药理学问题。
课程评价一直都是正面的。许多学生指出，他们在课程中获得的技能和概念可以立即应用到他们自己的研究项目中。我们也收到了来自其他教员的反馈，他们很高兴学生在学习完这门课程后回到他们的实验室，对应用计算药理学原理感到很舒服。
哈佛医学院治疗学项目主任最近指定该课程满足该项目的定量要求。
规划和设计课程
在之前的药物作用和药理学核心课程中，学生使用预先制作的计算模型进行模拟。课程评价显示，学生没有看到模型的相关性;一些人甚至报告说，建模作业是浪费时间。(波士顿制药公司的同事们听到学生们对这个行业如此重要的话题竟然毫无热情时，都大吃一惊。)
为了解决这一问题，哈佛医学学院教师决定提供一个专注于计算药理学的课程，并强调实践任务而非罐头的例子。将邀请当地的研究人员与课堂谈论定量模型的价值，了解药物行动原则。
基于SimBiology的课程使得在没有编程专业知识的前提下提供课程成为可能。哈佛医学院的一个实验室使用了蟒蛇®编码框架来构建模型，甚至博士后学生难以将该框架应用于自己的实验工作。通过素质学，学生可以在图形上构建模型并运行分析，例如参数估计，几点单击。这方面减轻了编程的挑战，并帮助学生专注于建模方面。
充分利用有限的课程时间
这个为期12周的课程每周上课两个小时。为了充分利用课堂上的每一分钟，我们决定使用翻转课堂的方法，让学生事先学习背景材料，然后在课堂上用模拟生物学动手操作。
在课程开始之前，我们要求学生在笔记本电脑上下载并安装Matlab和Simbiology。哈佛医学院的学术总公司（TAH）许可证已成为无缝的过程。Tah是学校举办较大倡议的一部分，鼓励学生使用MATLAB进行数据分析，模拟生物实验，图像处理和其他应用。Tah意味着我们不必担心让所有学生为他们的操作系统运行合适的软件。
结合当前的研究和模拟生物学网络研讨会
为了使翻转课堂最有效地运行，我们为学生提供了课前复习材料。对于第一个作业，学生们来上课时已经阅读了关于因对乙酰氨基酚过量而导致肝损伤的文章。在课堂上，他们将我们提供的对乙酰氨基酚代谢和毒性的动态模型与SimBiology中的单室PK模型相结合(图1)肝脏病学1．使用该模型运行模拟，学生比较了不同的初始口腔剂量的乙酰氨基酚并回答了问题，例如，如果患者患有肝脏疾病并且剂量致命，则乙氨基酚血浆血浆浓度会发生什么。
图1.描述对乙酰氨基酚的口腔吸收，新陈代谢和毒性的素质模型。
许多公开的研究论文都有相关的素质模型。对于一些随后的课程，我们要求学生研究一些这些论文，然后与补充模型一起工作。尽可能，我们使用含有素质模型的现有论文在线视频确保学生从相关来源学习。这些资源共同减少了教学人员需要制作的材料数量，并为学生提供了作为课堂作业一部分的模型。
例如，在一项任务上，我们要求学生使用PK / PD模型的肿瘤治疗药物分布。底层模型基于发布的文件药代动力学和药效学杂志2．MathWorks在使用Simbiology创建使用纸张作为参考的模型来提供网络研讨会。学生们阅读论文并在课前观看了网络研讨会，以便在他们到达时，他们准备开始在辛生物中工作。学生用我们提供的多个隔间将肿瘤子模型插入生理基础的药代动力学（PBPK）模型（图2）。它们耗尽了模拟，看看不同的参数值如何影响到肿瘤的药物量。
图2。SimBiology实现一个基于生理的药代动力学(PBPK)模型与PD模型的肿瘤生长抑制。
在这个模型的基础上，学生们进行了其他的实验，包括改变PD读数，重新定位肿瘤，修改药物剂量以找到有效的治疗方案(图3)。
图3。模拟结果显示不同剂量的药物浓度对肿瘤质量随时间的影响。
最后，我们在学生自己的研究基础上布置了一个延长学期的项目。学生们将他们在整个课程中所学到的建模和分析方法用于自己的研究问题。学期结束时，他们提供了一页的模型描述，使用了一个标题，包括背景信息，为什么需要这个模型，做了什么建模假设，以及模型本身的基本结构。在课程的最后两节课中，学生们向其他同学展示了他们的模型，向他们的同学提供了SimBiology文件，并为班级创建了一页的练习来探索他们的模型。
从工业和学术界的客观讲座扩展课程
为了激励学生并帮助他们理解所学知识的相关性，我们邀请了来自行业的科学家来谈谈SimBiology、PK/PD和定量系统药理学(QSP)模型在现实世界研究中的应用。来自基因泰克、辉瑞和罗莎公司的科学家在课程中进行了客座演讲。他们讲述了模拟生物学和定量模型在现实世界研究中的应用，介绍了案例研究，并提供了他们的模拟生物学模型供学生探索某些方面和测试假设。其中一个案例研究利用了SimBiology和MATLAB的集成，使学生能够通过MATLAB脚本以编程方式使用SimBiology自动进行QSP分析。例如，在一项练习中，学生被要求使用QSP模型模拟并比较虚拟患者的场景，其中每个虚拟患者代表一组替代模型参数值，这些参数值代表了关于模型的某个假设。为了使分析自动化，他们使用MATLAB脚本为3个虚拟病人场景和12个不同的剂量计划重复模拟SimBiology模型。
我们还包括了一节强调在病理生理学发现中建模的使用的课，用SimBiology模型进行了说明，该模型描述了艾滋病病毒在不同区域的传输和潜伏期，该模型也由哈佛-麻省理工学院健康科学与技术(HST) MD项目的一年级学生实施。讲座由哈佛医学院系统生物学副教授、马萨诸塞州总医院病理学家约翰·希金斯(John Higgins)主讲。
随着这些学生在职业生涯中的进步，学习药理学计算方法的重要性将变得更加清楚。我们的教师已经很清楚这一点，他们一直将计算方法列为学生学习的最重要的课题之一。
参考
1Remine, CH, Adler FR, Waddoups L, Box TD和Sussman NL。对乙酰氨基酚过量后肝损伤和功能障碍的数学模型:生存和死亡的早期区分肝脏病学。2012年8月;56（2）：727-34。
2Koch, G.， Walz A.， Lahu, G.， and Schropp, J.(2009)，“肿瘤生长和联合治疗的抗癌效应的建模”。药代动力学和药效学杂志．36:179 - 197。
