探索生物多样性与虚拟病人使用SimBiology分析器——MATLAB和Simulink模型金宝appgydF4y2Ba

探索生物多样性与虚拟病人使用SimBiology模型分析仪gydF4y2Ba

这个例子展示了如何生成和模拟虚拟病人使用gydF4y2BaSimBiology模型分析gydF4y2Ba应用。在这个例子中,一个虚拟的病人都被表示为一个实现模型参数。本例使用肿瘤生长模型gydF4y2Ba[1]gydF4y2Ba探索一些模型参数的变异性影响肿瘤生长和调查不同剂量方案来控制它。gydF4y2Ba

这个例子需要统计和机器学习的工具箱™。gydF4y2Ba

肿瘤的生长模型gydF4y2Ba

在这个例子中是SimBiology使用的模型gydF4y2Ba^®gydF4y2Ba实现的药代动力学/药效学(PK / PD)模型通过维et al .量化的抗癌药物对肿瘤生长动力学的影响gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba动物研究。两舱制模型描述的药物药物动力学与IV丸剂量和线性消除(gydF4y2Ba柯gydF4y2Ba)gydF4y2Ba中央gydF4y2Ba隔间。肿瘤的生长是一个两相的过程,最初指数增长紧随其后的是线性增长。肿瘤细胞增殖的生长速率是描述gydF4y2Ba

$\frac{{lgydF4y2Ba}_{0gydF4y2Ba} *gydF4y2Ba {xgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba}}{{(gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba {(gydF4y2Ba \frac{{lgydF4y2Ba}_{0gydF4y2Ba}}{{lgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba}} *gydF4y2Ba wgydF4y2Ba)gydF4y2Ba}^{ψgydF4y2Ba}]gydF4y2Ba}^{\frac{1gydF4y2Ba}{ψgydF4y2Ba}}}$

lgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba,gydF4y2BalgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba,Ψ肿瘤生长参数,gydF4y2BaxgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba肿瘤细胞增殖的重量,gydF4y2BawgydF4y2Ba肿瘤是总重量。没有任何药物,肿瘤的增殖细胞,也就是说,gydF4y2BawgydF4y2Ba=gydF4y2BaxgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba。在一种抗癌剂,增殖细胞的一小部分转化为nonproliferating细胞。这种转变的速度被认为是一个函数的血浆中药物浓度和疗效的因素gydF4y2BakgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba。nonproliferating细胞gydF4y2Bax2gydF4y2Ba经过一系列的运输阶段(gydF4y2Bax3gydF4y2Ba和gydF4y2Bax4gydF4y2Ba),最后从系统中清除。的材料运输车厢被建模为一个一阶过程的速率常数gydF4y2BakgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

SimBiology模型使肿瘤生长的药效学:这些调整gydF4y2Ba

而不是定义肿瘤重量的总和gydF4y2Bax1gydF4y2Ba,gydF4y2Bax2gydF4y2Ba,gydF4y2Bax3gydF4y2Ba,gydF4y2Bax4gydF4y2Ba,该模型定义了名为肿瘤重量的反应gydF4y2Ba增加gydF4y2Ba,gydF4y2Ba零→tumor_weightgydF4y2Ba反应速率gydF4y2Ba $(gydF4y2Ba \frac{2gydF4y2Ba *gydF4y2Ba {lgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba} *gydF4y2Ba {lgydF4y2Ba}_{0gydF4y2Ba} *gydF4y2Ba {xgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba}^{2gydF4y2Ba}}{{lgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba} +gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba *gydF4y2Ba {lgydF4y2Ba}_{0gydF4y2Ba} *gydF4y2Ba {xgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba}})gydF4y2Ba *gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ugydF4y2Ba 米gydF4y2Ba ogydF4y2Ba rgydF4y2Ba_gydF4y2Ba wgydF4y2Ba egydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ggydF4y2Ba hgydF4y2Ba tgydF4y2Ba$ 。gydF4y2Ba
tumor_weightgydF4y2Ba肿瘤是总重量,gydF4y2BaxgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba肿瘤细胞增殖的重量,gydF4y2BalgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba,gydF4y2BalgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba是肿瘤生长参数。gydF4y2Ba
同样,模型定义了名为肿瘤重量减少的反应gydF4y2Ba衰变gydF4y2Ba,gydF4y2Batumor_weight→零gydF4y2Ba反应速率gydF4y2BakgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba*gydF4y2BaxgydF4y2Ba_4gydF4y2Ba。常数gydF4y2BakgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba远期利率参数,gydF4y2BaxgydF4y2Ba_4gydF4y2Ba是最后一个物种的一系列交通减少肿瘤的重量。gydF4y2Ba
柯gydF4y2Ba是一个函数的间隙和中央室的体积:gydF4y2Ba克= Cl_Central /中央gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

描述的虚拟人口gydF4y2Ba

虚拟人口在这个例子中是由虚拟病人,指定为截然不同的特定的参数值。假设,基于先验知识或gydF4y2Ba敏感性分析gydF4y2Ba的模型,这些模型肿瘤生长是敏感参数:gydF4y2BaL0gydF4y2Ba,gydF4y2BaL1gydF4y2Ba,gydF4y2Baw0gydF4y2Ba,gydF4y2Bak1gydF4y2Ba,gydF4y2Bak2gydF4y2Ba,gydF4y2BaCl_CentralgydF4y2Ba。假设这些生物参数遵循对数正态分布(必须是积极的),您可以生成虚拟病人代表不同的参数值来自联合对数正态分布。gydF4y2Ba

对数正态分布使用这些参数:gydF4y2Ba

μgydF4y2Ba——意思是对数的值gydF4y2Ba
σgydF4y2Ba——对数值的标准偏差gydF4y2Ba

有关详细信息,请参见gydF4y2Ba对数正态分布gydF4y2Ba(统计和机器学习的工具箱)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

在这个例子中,gydF4y2BaσgydF4y2Ba所有的参数被认为是0.01。为一个小gydF4y2BaσgydF4y2Ba价值,对数正态分布的均值约等于日志模型的价值。因此,这个示例假定gydF4y2BaμgydF4y2Ba为每个参数的对数模型的价值。gydF4y2Ba

剂量策略gydF4y2Ba

在本例中,一种抗癌药物用于控制肿瘤的生长。每个虚拟病人接受相同数量的药物在相同的时间表。每个病人的肿瘤的生长响应模拟。然后不同剂量量找到多少剂量的范围,可以抑制肿瘤的生长许多虚拟病人的人口。gydF4y2Ba

生成样本来表示虚拟病人gydF4y2Ba

以下步骤展示了如何抽样值的联合概率分布模型参数敏感肿瘤的生长。这些样本值代表虚拟病人。gydF4y2Ba

负载肿瘤生长模型gydF4y2Ba

在MATLABgydF4y2Ba^®gydF4y2Ba命令行输入:gydF4y2Ba

simBiologyModelAnalyzer (gydF4y2Ba“tumor_growth_vpop_sa.sbproj”gydF4y2Ba);gydF4y2Ba

SimBiology模型分析gydF4y2Ba打开。在gydF4y2Ba浏览器gydF4y2Ba窗格中,gydF4y2Ba模型gydF4y2Ba文件夹中包含gydF4y2Ba肿瘤的生长模型gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

定义联合概率分布gydF4y2Ba

创建一个程序抽样值联合对数正态分布的肿瘤生长敏感参数:gydF4y2BaL0gydF4y2Ba,gydF4y2BaL1gydF4y2Ba,gydF4y2Baw0gydF4y2Ba,gydF4y2Bak1gydF4y2Ba,gydF4y2Bak2gydF4y2Ba,gydF4y2BaCl_CentralgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

在gydF4y2Ba家gydF4y2Ba选项卡上,选择gydF4y2Ba程序gydF4y2Ba>gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba。一个新程序打开。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba变体gydF4y2Ba部分的程序,选择gydF4y2BaparameterEstimatesgydF4y2Ba,其中包含估计参数值。gydF4y2Ba
保持gydF4y2Ba剂量gydF4y2Ba节是这样不选择剂量。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba一步,单击图按钮禁用默认阴谋的一代。你会画出样本。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba参数集gydF4y2Ba节中,设置gydF4y2Ba类型gydF4y2Ba来gydF4y2Ba值从一个分布gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
集gydF4y2Ba数量的样品gydF4y2Ba来gydF4y2Ba25gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
双击中的空单元gydF4y2Ba组件名称gydF4y2Ba列,并输入gydF4y2BaL0gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
改变gydF4y2Ba分布gydF4y2Ba为gydF4y2BaL0gydF4y2Ba来gydF4y2Ba对数正态gydF4y2Ba。根据定义,gydF4y2BaμgydF4y2Ba的意思是对数的值。所以,改变gydF4y2BaμgydF4y2Ba至-0.5644,这是gydF4y2Ba日志(当前值)gydF4y2Ba或gydF4y2Ba日志(0.5687)gydF4y2Ba。改变gydF4y2BaσgydF4y2Ba到0.01。为一个小gydF4y2BaσgydF4y2Ba价值,对数正态分布的均值约等于gydF4y2Ba日志(当前值)gydF4y2Ba。有关详细信息,请参见gydF4y2Ba对数正态分布gydF4y2Ba(统计和机器学习的工具箱)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

双击中的空单元gydF4y2Ba组件名称gydF4y2Ba列,并添加gydF4y2BaL1gydF4y2Ba。重复相同的过程改变对数正态分布和设置gydF4y2BaμgydF4y2Ba和gydF4y2BaσgydF4y2Ba值。同样地,添加gydF4y2Baw0gydF4y2Ba,gydF4y2Bak1gydF4y2Ba,gydF4y2Bak2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba柯gydF4y2Ba。此表列出了相应的gydF4y2BaμgydF4y2Ba这些参数的值,您可以复制和粘贴在软件。改变gydF4y2BaσgydF4y2Ba为每个参数0.01。gydF4y2Ba

参数gydF4y2Ba	当前值gydF4y2Ba	μgydF4y2Ba或日志(当前值)gydF4y2Ba
L0gydF4y2Ba	0.5687gydF4y2Ba	-0.5644gydF4y2Ba
L1gydF4y2Ba	0.2690gydF4y2Ba	-1.3130gydF4y2Ba
w0gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
k1gydF4y2Ba	0.4643gydF4y2Ba	-0.7672gydF4y2Ba
k2gydF4y2Ba	8.4200的军医gydF4y2Ba	-7.0797gydF4y2Ba
Cl_CentralgydF4y2Ba	0.6672gydF4y2Ba	-0.4047gydF4y2Ba

为gydF4y2Ba抽样gydF4y2Ba使用默认选项:gydF4y2Ba随机抽样与等级相关矩阵gydF4y2Ba,矩阵是一个单位矩阵。gydF4y2Ba
下面的图显示了gydF4y2Ba参数集gydF4y2Ba部分的参数配置。gydF4y2Ba
(可选)保存项目通过选择下一个新名称gydF4y2Ba保存gydF4y2Ba>gydF4y2Ba保存项目gydF4y2Ba在gydF4y2Ba家gydF4y2Ba选项卡。gydF4y2Ba

定义计量策略gydF4y2Ba

添加剂量信息作为另一个参数设置通过指定不同的剂量amount-specifically,六个剂量量从5到35毫克是等距的。然后结合剂与第一个参数设置使用笛卡尔组合方法(虚拟病人)。这种方法结合了每一个虚拟病人剂量量生成共有150次迭代(或者模拟场景)。有关详细信息,请参见gydF4y2Ba在SimBiology结合模拟场景gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

底部的gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba一步,单击gydF4y2Ba添加参数设置为扫描gydF4y2Ba。另一个参数集(gydF4y2BaPS2gydF4y2Ba)出现。gydF4y2Ba
双击中的空单元gydF4y2Ba组件名称gydF4y2Ba列,和类型gydF4y2Ba时间间隔gydF4y2Ba。一个选择列表出现。选择gydF4y2Bainterval_dose.AmountgydF4y2Ba。gydF4y2Ba
集gydF4y2Ba类型gydF4y2Ba来gydF4y2Ba个人的价值观gydF4y2Ba并设置gydF4y2Ba值gydF4y2Ba来gydF4y2Ba(5:6:35)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
的顶部附近gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba下步,gydF4y2Ba参数集的组合gydF4y2Ba,确保gydF4y2Ba结合gydF4y2Ba类型设置为gydF4y2Ba笛卡儿gydF4y2Ba结合gydF4y2BaPS1gydF4y2Ba和gydF4y2BaPS2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

生成和可视化参数和剂量组合gydF4y2Ba

一旦您已经定义了联合对数正态分布模型参数的剂量范围,和组合方法,您可以运行步骤生成不同的参数和剂量组合。gydF4y2Ba

单击gydF4y2Ba运行这个程序的步骤gydF4y2Ba按钮来生成样本。gydF4y2Ba

提示gydF4y2Ba

你可以运行所有程序gydF4y2Ba执行gydF4y2Ba单独的一步。一个执行步骤包括旁边的运行按钮名称的一步。运行一个单独的步骤是特别有用如果程序包含多个步骤和你想看中间结果从一个特定的步骤。通过这样做,您可以根据需要做出调整运行下一步前或整个项目。整个程序运行,点击gydF4y2Ba运行gydF4y2Ba按钮gydF4y2Ba家gydF4y2Ba选项卡。gydF4y2Ba

默认情况下,生成的应用程序商店gydF4y2Ba样品gydF4y2Ba在gydF4y2BaLastRungydF4y2Ba程序的文件夹。gydF4y2Ba
可视化生成的样本。在gydF4y2Ba浏览器gydF4y2Ba左边的窗格中,展开gydF4y2BaProgram1gydF4y2Ba文件夹中。扩大gydF4y2BaLastRungydF4y2Ba文件夹,然后单击gydF4y2Ba样品gydF4y2Ba。在gydF4y2Ba情节gydF4y2Ba上节gydF4y2Ba家gydF4y2Ba选项卡上,单击gydF4y2Ba图的矩阵gydF4y2Ba。情节展示了每个参数的分布变化围绕其模型价值,除了剂量量,它出现在一个统一的范围。注意,这里显示你的情节可能随情节由于随机性。gydF4y2Ba

请注意gydF4y2Ba

您可以启用默认情节代自动显示情节每次运行的步骤。为此,单击按钮的顶部gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba的一步。记住,当程序步骤有很多样品,绘制所有的样品可以耗费时间。gydF4y2Ba
显示生成的虚拟病人和剂量组合数值以表格格式。在gydF4y2Ba家gydF4y2Ba选项卡上,单击gydF4y2Ba新的数据表gydF4y2Ba。从gydF4y2BaLastRungydF4y2Ba程序的文件夹,阻力gydF4y2Ba样品gydF4y2Ba到新的数据表。表的每一行代表一个模拟场景中使用不同的模型参数值和剂量。gydF4y2Ba

进行蒙特卡罗模拟gydF4y2Ba

一旦你准备好样品,你可以模拟模型来探索虚拟病人接受不同剂量的肿瘤生长。gydF4y2Ba

通过单击回到项目gydF4y2BaProgram1gydF4y2Ba选项卡。gydF4y2Ba
单击(+)图标并单击左上角gydF4y2Ba模拟gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba模型gydF4y2Ba设置步骤中,在gydF4y2Ba变体gydF4y2Ba部分,确保gydF4y2BaparameterEstimatesgydF4y2Ba被选中。也确保任何剂量的选择gydF4y2Ba剂量gydF4y2Ba部分。在gydF4y2Ba州日志gydF4y2Ba部分,单击查看美国的选项,然后清除所有复选框除外gydF4y2Ba.tumor_weight肿瘤生长模型gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
的顶部gydF4y2Ba模拟gydF4y2Ba步骤(向下滚动到见这一步),单击gydF4y2Ba运行这个程序的步骤gydF4y2Ba按钮来模拟模型。gydF4y2Ba
从应用程序模拟生成的场景gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba您在前面跑。你不需要重新运行的步骤。gydF4y2Ba
仿真结束后,应用节省仿真gydF4y2Ba结果gydF4y2Ba在gydF4y2BaLastRungydF4y2Ba文件夹并打开gydF4y2BaPlot2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba属性编辑器gydF4y2Ba窗格中,在gydF4y2Ba风格gydF4y2Ba,点击gydF4y2Ba时间gydF4y2Ba。图中的每一行代表每个仿真场景的肿瘤重量配置文件。gydF4y2Ba
情节表明,肿瘤重量概要文件出现在组,对应于不同的剂量。为了更好地可视化观察,可以通过剂量片数据。为此,您可以使用gydF4y2Ba片数据gydF4y2Ba表,它包含一个总结切片目前正在使用的变量的情节和相应的情节风格。gydF4y2Ba

提示gydF4y2Ba

情节是目前支持的数据出现在应用程序的工作区。情节并不快照。当数据(实验数据或仿真结果)被移除或改变,故事情节也根据基础数据的变化更新。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba视觉通道gydF4y2Ba表gydF4y2Ba属性编辑器gydF4y2Ba,双击gydF4y2BaL0gydF4y2Ba并选择gydF4y2Bainterval_dose数量gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

提示gydF4y2Ba

您可以使用不同的切片数据切片变量。每个切片变量出现在故事情节有不同的视觉gydF4y2Ba风格gydF4y2Ba(或通道),如颜色、线条、以及轴的位置。切变量可以表示的属性数据,如反应或场景(即组或模拟运行)。切变量也可以协变量或参数值与一个场景或一组相关。默认情况下,应用程序提供了切变量不同的响应变量和不同场景的绘制数据。您可以添加其他视觉风格(或渠道)的反应和相关的参数或变量协变量集。gydF4y2Ba
双击中的空单元gydF4y2Ba风格gydF4y2Ba列和选择gydF4y2Ba网格gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
应用程序更新gydF4y2BaPlot2gydF4y2Ba显示每剂数量的轴。gydF4y2Ba
情节表明不同剂量量虚拟病人的肿瘤生长发挥了关键作用。从这个情节,你可以获得一些初步见解的最佳剂量和剂量调度。例如,假设目标肿瘤重量达到0.5克。仿真结果表明,或更大剂量的23毫克可以实现这一目标(你可以调整剂量的范围进一步通过调整它gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba程序的步骤)。您可以使用这些信息结合现有的药物毒性信息(本例中没有讨论),给药方案既满足有效性和安全性需求,例如。gydF4y2Ba

后处理仿真数据gydF4y2Ba

你也可以后处理仿真结果看剂量量之间的相关性和肿瘤重量以另一种方式。gydF4y2Ba

通过单击回到项目gydF4y2BaProgram1gydF4y2Ba选项卡。单击(+)图标顶部附近的计划和选择gydF4y2Ba计算可见gydF4y2Ba下gydF4y2Ba后处理gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba后处理:计算可见gydF4y2Ba一步出现在gydF4y2Ba模拟gydF4y2Ba的一步。gydF4y2Ba
双击第一个细胞gydF4y2Ba的名字gydF4y2Ba列。输入gydF4y2Bastat1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba表达式gydF4y2Ba列中,输入以下表达式:gydF4y2Bamin (vertcat (nan, tumor_weight(时间> = 7)))gydF4y2Ba。表达式返回最低的肿瘤重量第一剂量后从每个模拟应用于第七天。gydF4y2Ba

请注意gydF4y2Ba

只要你添加一个表达式gydF4y2Ba可见gydF4y2Ba表的步骤中,表达式是自动添加的gydF4y2Ba可观测的gydF4y2Ba对象对应的模型。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba单位gydF4y2Ba列中,输入gydF4y2Ba克gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
重新运行仿真步骤点击run按钮顶部的一步。应用模拟和评估gydF4y2Bastat1gydF4y2Ba每个仿真场景或迭代表达式,并生成下面的情节。的gydF4y2BaxgydF4y2Ba设在代表参数和gydF4y2BaygydF4y2Ba设在代表最低的肿瘤重量。每个点代表一个模拟的场景。情节还表明,之间没有相关性肿瘤大小和不同模型参数的值,除了剂量(最右边的次要情节)。gydF4y2Ba
只显示剂量次要情节。在gydF4y2Ba情节的设置gydF4y2Ba,清除所有复选框gydF4y2Ba参数gydF4y2Ba表,除了gydF4y2Bainterval_dose数量gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
在gydF4y2Ba网格gydF4y2Ba部分中,选择gydF4y2Ba这两个gydF4y2Ba显示的网格gydF4y2BaxgydF4y2Ba- - -gydF4y2BaygydF4y2Ba设在。gydF4y2Ba
情节证实,高剂量量控制肿瘤生长更好。这些初步的仿真结果表明,23毫克剂量的或更大的假定的肿瘤重量阈值可能达到0.5克或更低。你可以进一步调整剂量的范围的gydF4y2Ba生成样本gydF4y2Ba的一步。gydF4y2Ba

提示gydF4y2Ba

交互式地探索绘制数据,导出阴谋通过选择一个单独的图窗口gydF4y2Ba出口的阴谋gydF4y2Ba从上下文菜单(右键单击)的阴谋。gydF4y2Ba

这个例子向您展示了如何生成样本来表示虚拟病人和执行蒙特卡罗模拟来探讨模型响应肿瘤生长在不同剂量。仿真结果表明范围多少剂量和剂量计划控制各种虚拟病人的肿瘤生长。你可能会进一步调整剂量的剂量方案所以留在一些已知疗效和毒性阈值。对于类似的分析,看到的例子gydF4y2Ba扫描剂量方案使用SimBiology分析仪的应用模型gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

[1]维,M。,P. Magni, C. Cammia, G. De Nicolao, V. Croci, E. Pesenti, M. Germani, I. Poggesi, and M. Rocchetti. 2004. Predictive pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of tumor growth kinetics in xenograft models after administration of anticancer agents.癌症研究gydF4y2Ba。64:1094 - 1101。gydF4y2Ba

另请参阅gydF4y2Ba

SimBiology模型分析gydF4y2Ba|gydF4y2Ba可观测的gydF4y2Ba