非线性混合效应建模- MATLAB和Simulink金宝app - 金宝app,下载188bet金宝搏,金宝搏官方网站

非线性Mixed-Effects建模

什么是非线性混合效应模型?

混合效应模型是既包含一个统计模型固定效应和随机效应．固定效应是总体参数假定为每次数据被收集相同，并且随机效应是与来自群体中的每个样品（个体）相关联的随机变量。混合效应模型与小样本量和稀疏数据集工作，并且经常被用来制作从一组个人从感兴趣群体基本重复测量的轮廓特征推论。

与所有回归模型一样，它们的目的是将响应变量描述为预测变量(独立变量)的函数。然而，混合效应模型可以识别样本子组内的相关性，在完全忽略数据组(因此失去有价值的信息)和单独拟合每个组(这需要更多的数据点)之间提供了一个合理的折衷。

例如，考虑人群药代动力学数据，这些数据包括给几个人服用一种药物并随后观察每个人的药物浓度，目的是在考虑个体差异的同时对整个人群的参数做出更广泛的推断。用于这类数据的非线性函数通常是指数函数，因为许多药物一旦在患者体内分布，就会以指数方式消除。因此，测量到的个体药物浓度可以描述为:

$y_{我 j} ＝ \frac{D_{我}}{V_{}} e^{- k_{我} t_{我 j}} + 一个 ε_{我 j}$ ，

在哪里y_IJ.是j的响应第我个独立，D_我剂量是给药吗我个独立，V为总体平均分布体积，一个是错误参数，和 $ε_{我 j} \sim N （ 0 ， 1 ）$ ，表示一些测量误差。消去率参数(k_我）取决于中央室的间隙和体积 $k_{我} ＝ \frac{C l_{我}}{V_{}}$ ．这两个k_我和Cl_我是的我这意味着它们是特定于患者的参数。

要考虑个人之间的差异，假设间隙取决于个人的随机变量，改变周围的人口平均。为了我个独立， $C l_{我} ＝ θ_{1} + η_{我}$ ，在哪里θ₁为固定效应（总体参数的间隙）和η_我是随机效应，即偏差我从总体的平均清除的个体 $η_{我} \sim Ν （ 0 ， σ_{η}^{2} ）$ ．

如果您有任何个体特异性协变量，如体重w是线性相关的间隙，你可以尝试解释一些个体间的差异。例如，如果w_我重量是多少我个个体，那么模型变得 $C l_{我} ＝ θ_{1} + θ_{2} ＊ w_{我} + η_{我}$ 其中，θ₂为重量对间隙的固定影响。

一般的恒方差非线性混合效应(NLME)模型如下:

$\begin{array}{l} y_{我 j} ＝ f （ x_{我 j} ， p_{我} ） + ε_{我 j} \\ p_{我} ＝ {一个}_{我} θ + B_{我} η_{我} \\ ε_{我 j} \sim N （ 0 ， σ^{2} ） \\ η_{我} \sim N （ 0 ， Ψ ） \end{array}$

y_IJ.	特定个体响应值的矢量数据
f	一般情况下，实值函数p_我和x_IJ.
x_IJ.	个人特定预测值的数据矩阵
p_我	特有个体模型参数的矢量
θ	固定效应向量，造型总体参数
η_我	多元正态分布个体特定随机效应向量
一个_我	组合固定效果的个性化设计矩阵
B_我	组合随机效果的个性化设计矩阵
ε_IJ.	群特定误差的向量，假定为独立的、相同的、正态分布的和独立的η_我
Ψ	随机效应的协方差矩阵
σ²	误差方差，假设在观测中是恒定的

除了恒定误差模型，还有其他的误差模型如比例，指数，和组合误差模型。有关详细信息,请参见误差模型．

非线性混合效应建模工作流

SimBiology让您估计固定效应θS和随机效应η以及随机效应的协方差矩阵Ψ．然而，你不能改变一个和B设计矩阵，因为它们是从你指定的协变量模型中自动确定的。使用sbiofitmixed函数估计非线性混合效应参数。这些步骤显示了可以在命令行中使用的工作流程之一。

导入数据．
将数据转换为groupedData格式。
定义计量数据。有关详细信息,请参见在SimBiology模型中剂量．
创建的结构模型（一维，二维，或多室模型）。有关详细信息,请参见创建药代动力学模型．
创建一个协变量模型来定义，如果任何参数协变量的关系。有关详细信息,请参见指定型号协变量．
从数据的响应变量映射到模型组件。例如，如果你有中央室测量的药物浓度数据，然后将其映射到在中央室的药物种类（通常是Drug_Central物种)。
指定参数使用以估计EstimatedInfo对象．它可以让你选择指定参数转换，初始值，参数范围。金宝app支持的变换是日志，概率，Logit模型,没有任何(没有变换)。
(可选)也可以指定错误模型。默认的模型是常量错误模型。例如，如果您假设测量误差与响应数据成比例，则可以将其更改为比例误差模型。看到指定的误差模型．
估计参数使用sbiofitmixed,执行最大似然估计．
(可选)如果你有一个大的，复杂的模型，估计可能需要更长的时间。SimBiology让你在试穿的过程中检查试穿的状态。看到获取适配状态．

对于一个完整的工作流示例，请参见新生儿苯巴比妥建模的群体药代动力学．

指定型号协变量

当指定一个非线性混合效应模型，可以定义使用协变量模型（参数协变量关系CovariateModel对象）.例如，假设您有多个个人的PK配置文件数据，并正在估计三个参数(间隙)Cl，厢容积V，消除率k）有固定和随机效应。假设间隙Cl具有协变量可变重量的相关性（w）每个单独的。每个参数可以被描述为固定的和随机效应的线性组合。

$C l_{我} ＝ θ_{1} + θ_{2} ＊ w_{我} + η_{1 我}$ ，

$V_{我} ＝ θ_{3.} + η_{2 我}$ ，

$k_{我} ＝ θ_{4} + η_{3. 我}$ ，

在哪里θS表示固定效果和ηS表示随机效应，为正态分布 $（ \begin{array}{l} η_{1 我} \\ η_{2 我} \\ η_{3. 我} \end{array} ） \sim 米 V N （ 0 ， Ψ ）$ ．默认情况下，随机效果是不相关的。所以 $Ψ ＝（ \begin{matrix} σ_{1}^{2} & 0 & 0 \\ 0 & σ_{2}^{2} & 0 \\ 0 & 0 & σ_{3.}^{2} \end{matrix} ）$ ．

构造一个空CovariateModel对象。
```
covModel = CovariateModel;
```
设定表达属性定义参数之间的关系(Cl，V,k)和协变量(w）.你必须使用θ作为所有固定效果和的前缀埃塔随机效应。
```
covModel.Expression = {'CL = theta1 + theta2 * W + ETA1'，'V = theta3 + ETA2'，'k = tta4 + ta3'};
```
的FixedEffectNames属性显示模型中定义的固定效果。
```
covModel.FixedEffectNames
```
```
Ans = 'theta1' 'theta3' 'theta4' 'theta2'
```
的FixedEffectDescription属性显示哪个固定效果对应于哪个参数。例如,θ₁是固定的效果吗Cl参数，θ与之相关的权重协变量的固定效应是什么Cl参数，表示为Cl / w．
```
covModel。FixedEffectDescription
```
```
ans = 'Cl' 'V' 'k' 'Cl/w'
```

指定固定效应的初步估计。创建包含使用所述初始估计的结构constructDefaultFixedEffectValues函数。

initialEstimates = constructDefaultFixedEffectValues（covModel）

initialEstimates = ta1: 0 ta2: 0 ta3: 0 ta4: 0

现。θ₁= 1.20;现。θ= 0.30;现。1 = 0.90;现。theta4 = 0.10;

设置初始概算FixedEffectValues财产。
```
covModel。FixedEffectValues =现;
```

指定协方差模式在随机效应

默认情况下，sbiofitmixed假设随机效应之间没有协方差，即使用对角协方差矩阵。假设你有η₁,η₂，η_3.，有一个协方差σ₁₂之间的η₁和η₂．你可以用一个模式矩阵来表示，其中1表示由估计的方差或协方差参数sbiofitmixed．例如，一个模式矩阵 $（ \begin{array}{l} 1 1 0 \\ 1 1 0 \\ 0 0 1 \end{array} ）$ 代表 $（ \begin{matrix} σ_{1}^{2} & σ_{12} & 0 \\ σ_{21} & σ_{2}^{2} & 0 \\ 0 & 0 & σ_{3.}^{2} \end{matrix} ）$ ．

属性定义这样的模式选项结构。

选项。CovPattern = [1 1 0;1 1 0;0 0 1];

然后你可以使用选项作为输入参数sbiofitmixed．对于一个完整的工作流程，请参阅非线性混合效应建模工作流．

指定的误差模型

在此期间非线性混合效应建模工作流，你可以选择指定使用结构的误差模型。

选项。ErrorModel =“比例”；

然后你可以使用选项作为运行时的输入参数之一sbiofitmixed．

金宝app支持的错误模型常数（默认），比例，组合和指数模型。有关详细信息,请参见误差模型．

最大似然估计

SimBiology通过最大化似然函数来估计非线性混合效应模型的参数。该函数可以被描述为:

$p （ y | θ ， σ^{2} ， Ψ ）＝ \int p （ y | θ ， η ， σ^{2} ） p （ η | Ψ ） d η$ ，

在哪里y为响应数据，θ是固定效应的载体，σ²为误差方差，Ψ为随机效应的协方差矩阵，并且η为未观测到的随机效应向量。 $p （ y | θ ， σ^{2} ， Ψ ）$ 边际密度是y， $p （ y | θ ， η ， σ^{2} ）$ 条件密度是y鉴于随机效应η，和的先验分布η是 $p （ η | Ψ ）$ ．

这个积分包含了你想要最大化的固定效应和方差参数的非线性函数。通常对于非线性模型，积分没有一个封闭的形式，需要数值求解，这涉及模拟函数在优化算法的每个时间步长。因此，对于复杂模型，估计时间较长，参数的初值可能对成功收敛起着重要作用。SimBiology^®提供这些迭代算法来解决积分和最大化的可能性，如果你有统计和机器学习工具箱™。