主要内容

使用SimBiology Model Builder将SGLT2抑制纳入基于生理学的葡萄糖-胰岛素模型

这个例子展示了如何通过一种假设的化合物将SGLT2抑制作用添加到现有的葡萄糖-胰岛素模型中SimBiology模型构建器．

葡萄糖-胰岛素模型

该模型是本研究中引用的葡萄糖-胰岛素模型的另一个SimBiology实现模拟葡萄糖-胰岛素反应实例该模型基于Dalla Man等人2007年的出版物[1]，作者开发了一个人类餐后葡萄糖-胰岛素反应的模型。该模型使用常微分方程描述系统的动力学。作者用他们的模型模拟了正常人和患有各种胰岛素损伤的人在一顿或多餐后的葡萄糖-胰岛素反应。

钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制

SGLT2受体已被证明可促进约50%的肾脏葡萄糖再吸收［3］. 本例假设有一种假设的SGLT2抑制剂化合物，其抑制SGLT2 50%。还假设了合理的给药方案和PK特性。在本例中，您将该抑制剂化合物的药代动力学/药效学（PK/PD）纳入葡萄糖-胰岛素模型。

通过添加和配置反应加入抑制剂PK

在接下来的步骤中，您可以通过两个反应模拟一个假设的SGLT2抑制剂化合物的吸收和清除。

负荷模型

  1. 打开SimBiology模型构建器通过单击应用程序SimBiology模型构建器上应用程序制表符或通过键入simBiologyModelBuilder在命令行。

  2. 上首页标签的应用程序，选择打开．

  3. 导航到该文件夹草根\示例\simbio\data\．草根是您已安装MATLAB的文件夹。进入草根在命令行中提供到根文件夹的路径。选择命名的项目文件SGLT2_model_incomplete.sbproj．点击打开．

添加和配置反应

请注意

在macOS上，使用命令键而不是Ctrl．

  1. 控件的工具栏上拖放两个物种块简图选项卡。可以将它们放置在注释块下方治疗，它只是一个标签（文本）块。

    屏幕截图显示了模型图的一部分，其中有两个物种块，可以从图工具栏中拖放它们。

  2. 新闻Ctrl并将一条线从第一个物种拖到第二个物种。反应块出现在两者之间。这个反应代表化合物的吸收。

  3. 通过双击编辑默认物种名称。重命名物种1来GI_SGLT2_Inhib和物种2来Plasma_SGLT2_Inhib．

    屏幕截图显示了通过反应连接的两个物种。

  4. 单击反应块。在属性编辑器在右侧窗格中，更改反应的名字来复合吸收．

  5. 在动力学定律段，更改自动创建的向前速度参数kf来k_化合物_吸收. 这个model already has the forward rate parameterk_化合物_吸收这是之前创建的。在反应速率表达式中，该应用程序使用绿色文本作为参数名称，蓝色文本作为物种名称。

    提示

    单击，可更改默认的反应配置首选项上首页标签。在“首选项”对话框中，单击模型制作．在反应建筑章节中，有三个选项可以更改默认的动力学定律，为动力学定律创建参数，以及更改创建参数的范围。

  6. 在州表中，将两个物种的单位设为毫克．

  7. 从图工具栏中拖放另一个反应块以模拟复合间隙。

  8. 新闻Ctrl拖一条线Plasma_SGLT2_Inhib的反应。

    提示

    如果块未对齐，可以使用对齐工具对齐它们。在首页选项卡上,选择图表工具>图对齐工具．

  9. 单击反应块。在属性编辑器窗格，改变反应的名字来compound_clearance．

  10. 更新反应速率来CL / Vd * Plasma_SGLT2_Inhib．CL和Vd分别给出分配间隙和分配体积的模型参数。

提示

  • 新添加反应的动力学定律配置为MassAction默认情况下，和SimBiology模型构建器应用程序自动创建和映射反应速率所需的物种和参数。对于其他动力学定律，仅创建和映射参数。您需要手动创建和映射物种。使用未知的动力学定律定义自定义反应速率及其自身参数。必须定义并添加自定义速率所需的种类和参数。

  • 的MassAction和未知的即使反应速率相同，动力学定律也会有不同的模拟结果。这可能发生在不同隔间的反应物发生可逆反应时。模拟结果的差异是由于SimBiology在量纲分析时进行了体积缩放。有关详细信息,请参见从反应中导出常微分方程. 特别是MassAction， SimBiology使用相应的间隔体积来乘以正向和反向速率。然而,对于未知的和其他内置的动力学定律一样，SimBiology只将整个速率乘以包含反应物的一个隔间。要查看用于缩放的确切隔室体积，请打开方程选项卡并检查颂歌部分

用数学方程引入抑制剂PD

SimBiology允许您定义一个数学表达式来在模拟期间定义或更新模型数量的值。有关详细信息,请参见模拟生物学模型中规则的定义与评价．在以下步骤中，根据复合疗效定义血糖排泄的肾阈值，添加重复分配规则，以纳入抑制剂药效学。

  1. 在浏览器窗格中，单击浏览器工具栏上的加号图标并选择添加重复赋值. 这个app moves the focus to the last empty row in the重复作业桌子

  2. 双击该行，根据Hill方程，输入表示复合抑制的表达式如下:

    renal_threshold = basal_renal_threshold * (1-compound_Imax * Whole_Body.Plasma_SGLT2_Inhib ^ 2 / (compound_IC50 ^ 2 + Whole_Body.Plasma_SGLT2_Inhib ^ 2))

    的简图属性的重复赋值规则块肾肾盂阈值参数。

    提示

    要查看整个模型并在其中平移，请展开模型评估工具在浏览器窗格并单击概述．

    请注意

    • 应用程序仅显示重复分配规则、速率规则或事件函数左侧（LHS）参数的参数块。

    • 该应用程序只显示重复分配和费率规则的规则块。

    • 该应用程序使用虚线连接规则右侧的数量。默认情况下，不显示这些行。要显示行，请单击规则块。从属性编辑器窗格，在块节，集表情纹来显示．

更新肾脏排泄反应，加入抑制剂化合物

模型的肾排泄反应目前定义为血浆葡萄糖->尿葡萄糖Excr\U AUC用反应速率参数glucose_excretion。速率参数由重复分配规则定义为肾小球滤过率(GFR) glucose_excretion = (Plasma_Glucose > renal_threshold) * * (Plasma_Glucose-renal_threshold)哪里GFR是一种肾小球滤过率，它决定了反应的流量，并对SGLT2抑制作用产生影响。

在以下步骤中，您将更新肾脏排泄反应血浆葡萄糖+血浆抑制物2抑制物->血浆抑制物2抑制物+尿糖交换24小时，其中抑制剂化合物Plasma_SGLT2_Inhib既是反应物又是反应的产物。

  1. 在简图选项卡，单击命名的灰色正方形反应块肾排泄．

  2. 在属性编辑器窗格中,更新反应字符串血浆葡萄糖+血浆抑制物2抑制物->血浆抑制物2抑制物+尿糖交换24小时.现在有一条虚线连接Plasma_SGLT2_Inhib连接到机器上的反应块简图标签。

    请注意

    SimBiology使用虚线表示一个物种既是反应的反应物也是反应的产物，并且没有被反应消耗。

拆分克隆块

当有多个对相同数量的引用时，多个行连接到块。为了使关系图更清晰，可以分割块，即创建相同块的副本，以便每个引用都连接到块的不同副本。您还可以克隆块以添加它的其他用途。例如，您可以首先克隆物种块以在多个表达式中引用。然后，您可以在构建模型时使用每个表达式中的每个克隆。

在以下步骤中，将克隆Plasma_SGLT2_Inhib块这些步骤是可选的，对模型行为没有任何影响。

  1. 点击Plasma_SGLT2_Inhib块在图表中。

  2. 在属性编辑器窗格中，滚动到分裂部分

  3. 点击克隆．

  4. 在简图选项卡中，克隆块将显示在原始块旁边。每个块现在都有一个克隆指示符。

  5. 现在可以将虚线移动到克隆块中。首先单击虚线。新闻Ctrl然后将虚线拖动到克隆块上。当虚线靠近克隆块时，将显示一个绿色加号图标。释放鼠标将虚线附加到克隆块上。

  6. 您现在可以将克隆块移到更靠近肾排泄反应块，使图表更易于阅读。

使用事件在模型行为中合并突然的变化

可以根据指定的条件对模型行为中的突然变化建模。例如，可以在特定时间点或超过特定浓度阈值时重置物种数量。SimBiology允许您使用称为事件的建模组件对此类更改进行建模。通过事件，可以指定自定义条件变为真时发生的数量值中的离散转换。这种情况称为事件触发器。一旦条件变为真，将执行一个或多个事件函数。有关详细信息，请参阅SimBiology模型中的事件．

在以下步骤中，通过添加一个事件触发器和五个事件功能，每24小时将尿葡萄糖总量重置为零。

  1. 单击“浏览器”工具栏上的加号图标。选择添加事件. 这个app moves the focus to the last empty row in the事件桌子

  2. 输入以下事件触发器：时间>=（天数+1）*时间日．

  3. 在接下来的事件行，输入尿葡萄糖排出量AUC 24小时=0．

  4. 要向同一事件添加第二个事件函数，请转到属性编辑器事件的窗格中事件Fcns表，双击空行并输入以下内容:天数=天数+1．

  5. 再添加三个事件函数，如下所示：

    • Plasma_Glucose_Conc_AUC_24hr = 0

    • Vmax_dep_glucose_util=Vmax_dep_glucose_util基线

    • β-葡萄糖信号=β-葡萄糖信号基线

    ．

添加剂量

SimBiology让您可以模拟由于刺激(如口服或静脉注射药物)而导致的物种数量的增加。为了模拟物种数量的这种增长，使用剂量建模组件。在以下步骤中，您可以模拟抑制剂药物的摄入量，例如每天一次x天数，通过剂量GI_SGLT2_inhib物种。

  1. 在浏览器窗格中，单击显示剂量工具栏上的图标。

    的剂量此时会出现一个选项卡。在剂量节，每一行表示一个剂量。的类型列让你选择重复剂量（默认）和计划剂量. 这个忙碌的列允许您在模拟模型时选择要应用的剂量。

  2. 双击的名字列，然后输入SGLT2 Inhib QD．

  3. 在属性节,目标名称进来GI_SGLT2_Inhib并选择Whole_Body。GI_SGLT2_Inhib．

  4. 在剂量节中，输入以下内容：

    • 数量＝300

    • 率＝0

    • 开始时间＝timeBreakfast

    • 间隔＝1440

    • RepeatCount＝7

  5. 在单位节中，输入以下内容：

    • 数量单位＝毫克

    • 费率单位＝

    • 时间单位＝分钟

使用变异表示生物变异

您可以使用一个名为变体．变量是具有可选值的量的集合。例如，在本例中，可以为2型糖尿病患者设置一组参数值，为非2型糖尿病患者设置另一组参数值。

对于本例，模型已经有两种变体。在以下步骤中，打开变体选项卡，从中可以编辑或添加更多变体。

  • 在浏览器窗格中，单击显示变体工具栏上的图标。

    的变体此时会出现一个选项卡。在变体节中，每一行表示一个变体。的忙碌的列用于选择在模拟模型时要应用的变量。可以选择多个变量，如果数量值的规格重复，则在模拟期间使用变量数组中该值的最后一次出现。应用程序按照变量在表中从上到下的显示顺序应用变量。重新排序变量可以更改初始条件，因为变量是按新顺序应用的。在中模拟模型时，请确保提供了正确的顺序模型分析器应用程序。价值中的列所容纳之物节显示应用您选择的所有变量后的最终数量值。

  • 默认情况下,所容纳之物第节仅显示由变量修改的数量。要查看所有模型数量，请选择显示模型中的所有数量在显示部分

显示模型方程和初始条件

您可以查看基本的方程系统，即表示模型的常微分方程（ODE）和规则。SimBiology从模型反应中导出ODE，ODE定义了模型模拟过程中要积分的量。有关详细信息，请参阅模型模拟．

您可以使用模型方程和初始条件来调试模型。例如，您可以检查ODE的初始条件，以查看数量值是否按预期初始化。您还可以查看SimBiology如何通过将方程的右侧除以隔间体积来校正ODE的尺寸。体积校正n信息可以帮助您调试意外的模拟结果，特别是当您有一个具有不同隔间体积的多隔间模型时。

要查看模型方程，请单击显示模型方程工具栏上的图标浏览器窗格。

应用程序打开方程标签。

反应的通量

默认情况下，应用程序嵌入反应通量时，它显示在模型方程。清除嵌入焊剂选中此复选框以查看通量另一节。

一般来说，反应通量与反应速率相等，只是通量的维数总是相等的数量/时间. 反应速率的维度可以是浓度/时间或数量/时间. 有关详细信息，请参阅从反应中导出常微分方程．

初始条件

您可以查看模型数量的初始条件，即隔间、种类和参数。初始条件是模拟时间=0时的数量值。在浏览器窗格中,选择查看模型文档选项>显示模型初始条件．

该应用程序添加了一个名为初始条件到隔间和种类表和参数桌子

定义的表达式

SimBiology允许您通过定义和计算自定义表达式来执行模拟后计算。这样的表达式称为可观测的．在以下步骤中，将可观察表达式添加到模型中，以计算血糖浓度-时间分布的Cmax和平均值。

  1. 单击浏览器工具栏上的加号图标。选择添加可观察的. 这个app moves the focus to the last empty row in the可观测桌子

  2. 双击空行并输入以下表达式以获取Cmax值：Cmax_plasma_glucose = max (Plasma_Glucose_Conc)．

  3. 进入单位可观察对象的毫克/分升在属性编辑器．

  4. 双击下一个空行并输入以下表达式以获取平均值:Mean_plasma_glucose =意味着(Plasma_Glucose_Conc)．

  5. 进入单位可观察对象的毫克/分升在属性编辑器．

使用模型仿真工具可视化模型行为

您可以通过使用来可视化模型动力学模型模拟工具该工具提供了一种方便的方法来模拟模型，并绘制模型数量或观测值的时间过程，而无需在计算机中运行模拟程序模型分析器应用程序。

的模型模拟工具位于应用程序的右侧，在属性编辑器窗格。在以下步骤中，绘制物种的时间进程Plasma_Glucose_Conc和GI_SGLT2_Inhib．

请注意

如果尚未完成先前的模型构建步骤，则可以加载已完成的项目以继续本教程。

  1. 打开SimBiology模型构建器应用程序。

  2. 点击打开然后导航到该文件夹草根\示例\simbio\data\．草根是您已安装MATLAB的文件夹。选择命名的项目文件SGLT2_model.sbproj．

  1. 单击位于工具下方的工具名称旁边的箭头属性编辑器窗格。

  2. 点击添加绘图在工具栏上。

  3. 图1出现了。双击下面的单元格组件名称和类型：Plasma_Glucose_Conc

  4. 键入时，应用程序会提供建议。选择Whole_Body。Plasma_Glucose_Conc．

  5. 选择选项>为模拟定义活动变量．它打开了变体标签。

  6. 选择2型糖尿病在变量表中。

  7. 选择选项>定义模拟活动剂量．它打开了剂量选项卡。选择每日早餐，每日午餐，每天晚上和SGLT2 Inhib QD在剂量表中。

  8. 点击运行在工具栏上可以看到物种的时间进程。

  9. 要导出图形，请将鼠标指向表格的右上角，然后单击选项菜单图标。点击出口的阴谋从列表中。

  10. 您还可以使用模型数量的上下文菜单将它们添加到模拟工具中的现有绘图或新绘图中。去简图选项卡（或在浏览器窗格），右键单击GI_SGLT2_Inhib物种和选择情节状态>图1. 这个species is now added to the plot.

  11. 点击运行再次更新情节。

出口模式

SimBiology模型构建器允许您将模型导出为各种文件格式。您可以:

  • 将模型导出到MATLAB工作区。一旦模型进入工作区，您就可以通过编程方式处理它。有关更多命令行示例，请参见建立和验证模型．

  • 将模型导出到SBML文件。

  • 生成模型报告这总结了模型的各种细节。

  • 只导出模型图。

  • 将模型组件导出到Excel®文件。

上首页选项卡，在模型部分中,选择出口．

提示

您可以在中找到此示例的完整模型草根\示例\simbio\data\SGLT2_model.sbproj哪里草根是安装MATLAB的文件夹。

工具书类

[1]达拉曼、希拉、罗伯特·A·里扎和克劳迪奥·科贝利。“葡萄糖-胰岛素系统的膳食模拟模型。”生物医学工程学报54，第10号（2007年10月）：1740-49。https://ieeexplore.ieee.org/document/4303268．

［2］达拉曼、奇亚拉、M.卡米莱里和C.科贝利。“口服葡萄糖吸收的系统模型：金标准数据验证。”生物医学工程学报53，第12号（2006年12月）：2472-78。https://ieeexplore.ieee.org/document/4015600．

［3］赖特、欧内斯特·M、唐纳德·D·F·卢和布鲁斯·A·平山，《人类钠-葡萄糖转运蛋白的生物学》生理上的评论91，第2号（2011年4月）：733-94。https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00055.2009．

另请参阅

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